Abstract The aim of this review is to present an update on the susceptibility of viridans groupstreptococci (VGS) to -lactam antimicrobials, with emphasis on the Argentinean scenario. VGSare a heterogeneous group including five groups of species, each one exhibiting peculiar sus-ceptibility patterns to penicillin (PEN). Species of the Streptococcus mitis group are frequentlynonsusceptible to PEN. PEN resistance is associated with changes in PEN-binding proteins. InArgentina, one to two thirds of VGS are nonsusceptible to PEN. Third generation cephalosporinsand carbapenems are currently more effective in vitro than PEN against VGS. Mortality was asso-ciated to nonsusceptibility to PEN in at least two studies involving patients with bacteremiacaused by VGS. Treatment of endocarditis due to VGS should be adjusted/to the PEN suscepti-bility of the isolates. Vancomycin may be an alternative choice for treating endocarditis causedby PEN-resistant isolates (MIC 4 g/ml).

Resumen El objetivo de esta revisión es presentar una actualización sobre la sensibilidad de los estreptococos del grupo viridans (EGV) a los antimicrobianos p-lactámicos, con énfasis en el escenario argentino. Los EGV son un grupo heterogéneo que incluye cinco grupos de especies, y cada una presenta su patrón especial de sensibilidad a la penicilina (PEN). Las especies del grupo Streptococcus mitis, con mayor frecuencia, no son sensibles a la PEN. La resistencia a la PEN se asocia con cambios de las proteínas ligadoras de PEN. En la Argentina, de uno a dos tercios de los EGV no son sensibles a la PEN. Las cefalosporinas de tercera generación y los carbapenemes son actualmente más eficaces in vitro que la PEN contra los EGV. La mortalidad se asoció con la no sensibilidad a la PEN en al menos dos estudios de pacientes con bacteriemia por EGV. El tratamiento de las endocarditis por EGV debe ajustarse según la sensibilidad a la PEN de los aislados. La vancomicina podría ser una elección alternativa para el tratamiento de las endocarditis por cepas resistentes a PEN (CIM >4 ^g/ml).

Resumo As bactérias do grupo Streptococcus anginosus (EGA) são colonizadores comuns da mucosa orofaríngea, intestinal e geniturinária, mas são cada vez mais reconhecidos como patógenos humanos. Nesta parte III são descritas as tendências do EGA à produção de diferentes patologias humanas. Devido ao seu comprimento, teve que ser dividido em duas outras partes (IIIa e IIIb). Sua capacidade de formar abcessos em órgãos sólidos, principalmente cérebro, pulmão e fígado, é amplamente conhecida. Eles também causam sinusite, empiema e coleções na pele e tecidos moles, ossos, articulações, etc. Eles foram encontrados associados à infecções urinárias, vaginite aeróbia e às exacerbações pulmonares em pacientes com fibrose cística e doença pulmonar obstrutiva crônica. Também causam infecções após picadas humanas, infecções disseminadas, bacteremia sem origem aparente e, em menor grau, endocardite infecciosa, geralmente complicada por abscessos perivalvulares. Seu papel na faringite é controverso, embora algumas das subespécies possam estar envolvidas em tais infecções. Seu potencial carcinogênico também é postulado pela associação com carcinomas orofaríngeos, gástricos ou esofágicos. Esta parte IIIb enfoca infecções em diferentes locais da cabeça e pescoço.

Abstract Streptococcus anginosus (SGA) group streptococci are common colonizers of the oropharyngeal, intestinal, and genitourinary mucosa, but they are increasingly recognized as human pathogens. In this part III, tendencies of the EGA to the production of different human pathologies are described. Due to its length, it had to be divided into two other parts (IIIa and IIIb). Its ability to form abscesses in solid organs, especially brain, lung and liver abscesses, is widely known. They also cause sinusitis, empyema and collections in skin and soft tissues, bones, joints, etc. They have been found associated with urinary tract infections, aerobic vaginitis and with pulmonary exacerbations in patients with cystic fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease. They also cause infections after human bites, disseminated infections, bacteremia without apparent focus and, to a lesser extent, infective endocarditis, generally complicated by perivalvular abscesses. This part IIIb is focused on other than head and neck infections.

Resumen Las bacterias del grupo Streptococcus anginosus (EGA) son colonizantes habituales de las mucosas orofaríngea, intestinal y genitourinaria, pero, cada vez más frecuentemente, son reconocidas como patógenos humanos. En esta parte III se describen las tendencias de los EGA a la producción de distintas patologías humanas. Por su extensión debió ser desdoblada a su vez en otras dos partes (IIIa y IIIb). Es ampliamente conocida su capacidad de formar abscesos en órganos sólidos, especialmente abscesos cerebrales, pulmonares y hepáticos. También producen sinusitis, empiemas y colecciones en piel y tejidos blandos, huesos, articulaciones, etc. Se han encontrado asociados con infecciones urinarias, vaginitis aeróbica y con exacerbaciones pulmonares en pacientes con fibrosis quística y con enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Producen también infecciones posteriores a mordeduras humanas, infecciones diseminadas, bacteriemia sin foco aparente y, en menor medida, endocarditis infecciosas, generalmente complicadas con abscesos perivalvulares. Esta parte IIIb está focalizada en las infecciones que no comprometen la cabeza y el cuello.

Resumo Os estreptococos do grupo Streptococcus anginosus (EGA) são colonizadores comuns da mucosa orofaríngea, intestinal e geniturinária, mas são cada vez mais frequentemente reconhecidos como patógenos humanos. Esta parte IIIa descreve a epidemiologia das infecções por EGA e as características daquelas localizadas na cabeça e no pescoço. Sua capacidade de formar abscessos é amplamente conhecida, principalmente, na região da cabeça e pescoço, destacando-se os abscessos odontogênicos, os periorbitais e os cerebrais. Eles também causam sinusite, infecções oculares, abscessos epidurais, síndrome de Lemierre, empiemas subdurais e coleções em pele e tecidos moles, e ossos do crânio. Seu papel na faringite é controverso, embora algumas das subespécies possam estar envolvidas em tais infecções. Seu potencial carcinogênico também é postulado pela associação com carcinomas orofaríngeos, gástricos ou esofágicos.

Abstract Streptococcus anginosus group (SAG) organisms are common colonizers of the oropharyngeal, intestinal, and genitourinary mucosa, but are increasingly recognized as human pathogens. This part IIIa describes the epidemiology of SAG infections and the characteristics of those located in the head and neck. Its ability to form abscesses is widely known, particularly, in the head and neck area; odontogenic, periorbital and brain abscesses stand out. They also cause sinusitis, eye infections, epidural abscesses, Lemierre’s syndrome, subdural empyemas, and collections in the skin and soft tissues and bones of the skull. Its role in pharyngitis is controversial, although some of the subspecies could be involved in such infections. Its carcinogenic potential is also postulated given its association with oropharyngeal, gastric or esophageal carcinomas..

Resumen Los estreptococos del grupo Streptococcus anginosus (EGA) son colonizantes habituales de las mucosas orofaríngea, intestinal y genitourinaria, pero, cada vez más frecuentemente, son reconocidos como patógenos humanos. En esta parte IIIa se describen la epidemiología de las infecciones por EGA y las características de las localizadas en cabeza y cuello. Es ampliamente conocida su capacidad de formar abscesos; en particular en la zona de cabeza y cuello se destacan los abscesos odontogénicos, los periorbitales y los cerebrales. También producen sinusitis, infecciones oculares, abscesos epidurales, síndrome de Lemierre, empiemas subdurales y colecciones en piel y tejidos blandos y huesos del cráneo. Su rol en la faringitis es controvertido aunque algunas de las subespecies podrían estar involucradas en ese tipo de infecciones. También se postula su potencial cancerígeno dada su asociación con carcinomas orofaríngeos, gástricos o esofágicos.

Resumo Esta segunda parte da revisão sobre estreptococos do grupo Streptococcus anginosus (EGA) descreve seus fatores de virulência e sensibilidade aos antibióticos. Os EGAs, pertencentes ao grupo dos estreptococos viridans (EGV), são colonizadores comuns das mucosas orofaríngea, intestinal e geniturinária, mas são cada vez mais reconhecidos como patógenos humanos. Entre seus fatores de virulência, foram descritas enzimas como hialuronidase, condroitina sulfatase e nucleases (DNases e RNases). Exoenzimas superantigênicas homólogas às de Streptococcus pyogenes também foram detectadas em algumas cepas. O papel das hemolisinas (citolisinas), como a estreptolisina O e a intermedilisina, específica de Streptococcus intermedius, uma das três espécies que compõem o grupo é notável. Os EGAs apresentam baixo percentual de não sensibilidade aos betalactâmicos (penicilina: 0-15 %, cefotaxima: 0-3% e carbapenemas: 0-3%) com muito poucas exceções e muito poucos isolados resistentes. Em vez disso, são naturalmente resistentes ao metronidazol e aos nitrofuranos. Foram relatados altos percentuais de resistência aos macrólidos, clindamicina e tetraciclina (em alguns casos, até mais de 50%). A resistência às fluoroquinolonas é variável, mas muito baixa para a levofloxacina. Os EGAs são geralmente sensíveis à vancomicina e/ou teicoplanina com concentrações inibitórias mínimas (CIM)≤1 μg/ mL, embora seja notável a descrição de alguns isolados com sensibilidade reduzida à vancomicina, um deles portador do gene vanG. Resistência a outros antibióticos foi observada apenas esporadicamente.

Abstract This second part of the review about Streptococcus anginosus group streptococci (SAG) describes their virulence factors and their antimicrobial susceptibility. SAG are common colonizers of the oropharyngeal, intestinal, and genitourinary mucosa, but are increasingly recognized as human pathogens. Among their virulence factors, enzymes such as hyaluronidase, chondroitin sulfatase and nucleases (DNases and RNases) have been described. Superantigenic exoenzymes homologous to those of Streptococcus pyogenes have also been detected in some strains. The role of hemolysins (cytolysins) is notable, and specifically that of intermedilysin in Streptococcus intermedius, one of the three species of the group. SAG present low percentages of non-sensitivity to beta-lactams (penicillin: 0–15%, cefotaxime: 0 - 3% and carbapenems: 0-3%) with very few exceptions and very few resistant isolates. Instead, they are naturally resistant to metronidazole and nitrofurans. High percentages of resistance to macrolides, clindamycin and tetracycline have been reported (in some cases up to more than 50%). Fluoroquinolone resistance is variable, but it is very low for levofloxacin. SAG are generally susceptible to vancomycin and/or teicoplanin with minimal inhibitory concentrations (MICs)≤1 μg/mL, although the isolation of a few isolates with decreased sensitivity to vancomycin, one of them carrying the vanG gene, is notable. Resistance to other antibiotics was observed only sporadically.

Resumen En esta segunda parte de la actualización sobre estreptococos del grupo Streptococcus anginosus (EGA) se describen sus factores de virulencia y su sensibilidad a los antibióticos. Los EGA, pertenecientes al grupo de los estreptococos viridans (EGV), son colonizantes habituales de las mucosas orofaríngea, intestinal y genitourinaria, pero, cada vez más frecuentemente, son reconocidos como patógenos humanos. Entre sus factores de virulencia se han descripto enzimas como la hialuronidasa, la condroitín sulfatasa y las nucleasas (DNasas y RNasas). En algunas cepas se han detectado también exoenzimas superantigénicas homólogas a las de Streptococcus pyogenes. Es notable el rol de las hemolisinas (citolisinas), como la estreptolisina O y la intermedilisina, específica de Streptococcus intermedius, una de las tres especies que conforman el grupo. Los EGA presentan bajos porcentajes de no sensibilidad a los beta-lactámicos (penicilina: 0-15%, cefotaxima: 0-3% y carbapenemes: 0-3%) con muy pocas excepciones y muy pocos aislados resistentes. En cambio, son naturalmente resistentes al metronidazol y a los nitrofuranos. Se han informado porcentajes elevados de resistencia a macrólidos, clindamicina y tetraciclina (en algunos casos hasta más de 50%). La resistencia a las fluoroquinolonas es variable, pero muy baja para levofloxacina. Los EGA generalmente son sensibles a vancomicina y/o teicoplanina con concentraciones inhibitorias mínimas (CIM)≤1 μg/mL, aunque es destacable la descripción de unos pocos aislados con sensibilidad disminuida a vancomicina, uno de ellos portador del gen vanG. La resistencia a otros antibióticos se observó solo en forma esporádica.

Resumo Os estreptococos do grupo Streptococcus anginosus (EGA), também chamados de “Streptococcus milleri”, foram reconhecidos como pertencentes ao grupo viridans (EGV) desde o início do século XX. Seu papel como patógenos humanos, no entanto, só começou a surgir na década de 1970. Esta atualização consiste em três partes: nesta primeira parte, trataremos dos aspectos taxonômicos e microbiológicos e dos métodos de identificação dos EGAs. O crescimento dessas bactérias é relativamente lento, as colônias são pequenas mesmo após 48-72 horas de incubação e a maioria das cepas emitem um cheiro de caramelo característico quando crescem em ágar sangue. Seu crescimento é estimulado em uma atmosfera com 5% de CO2. Ultimamente, com o reconhecimento da associação dos EGAs com episódios indesejáveis em pacientes com fibrose cística, foram desenvolvidos meios seletivos para revelar sua presença nas vias aéreas. Os métodos fenotípicos e mesmo alguns genotípicos carecem de precisão na identificação das três espécies do grupo (Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus e Streptococcus intermedius) e podem até falhar em sua classificação em nível de grupo. Entre os métodos moleculares, matrix-assisted laser desorption ionization–time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) não pode ser tomado como referência para chegar a subespécie, mas é muito eficiente na identificação em nível de spécie. Para alguns autores, o sequenciamento do gene sodA poderia ser uma boa opção, mas o padrão-ouro é a análise de sequência multilocus (MLSA).

Abstract Streptococci from the Streptococcus anginosus group (SAG), also called “Streptococcus milleri”, have been recognized as belonging to the viridans group (VGS) since the beginning of the 20th century. Their role as human pathogens, however, only began to emerge in the 1970s. This review consists of three parts: the first part will deal with the taxonomic and microbiological aspects and the identification methods of SAGs. The growth of these bacteria is relatively slow; the colonies are small even after 48-72 hours of incubation and most of the strains give off a characteristic caramel odor when they grow on blood agar. Their growth is stimulated in an atmosphere with 5% CO2. Lately, with the recognition of the association of SAGs with undesirable episodes in patients with cystic fibrosis, selective media have been developed to reveal their presence in the airways. Phenotypic and even some genotypic methods lack precision in identifying the three species in the group (Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, and Streptococcus intermedius) and may even fail to classify at the group level. Among the molecular methods, MALDI-TOF MS cannot be taken as a reference to arrive at subspecies, but it is very efficient to identify at the species level. For some authors, sequencing the sodA gene may be a good option, but the gold standard is multilocus sequence analysis (MLSA).

Resumen Los estreptococos del grupo Streptococcus anginosus (EGA), también llamados “Streptococcus milleri” fueron reconocidos como parte de los estreptococos del grupo viridans (EGV) desde principios del siglo XX. Sin embargo, su rol como patógenos humanos comenzó a destacarse recién en la década de 1970. Esta actualización consta de tres partes: en esta primera parte se tratarán los aspectos taxonómicos y microbiológicos así como los métodos de identificación de los EGA. El crecimiento de estas bacterias es relativamente lento, las colonias son pequeñas, incluso a las 48-72 horas de incubación y la mayoría de las cepas despide un olor a caramelo característico cuando crecen en agar sangre. Su crecimiento es estimulado en una atmósfera con 5% de CO2. Últimamente, con el reconocimiento de la asociación de los EGA con episodios indeseables en pacientes con fibrosis quística se han desarrollado medios selectivos para poner de manifiesto su presencia en las vías aéreas. Los métodos fenotípicos e incluso algunos genotípicos carecen de precisión para identificar las tres especies del grupo (Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus y Streptococcus intermedius) e incluso pueden fallar en su clasificación a nivel de grupo. Dentro de los métodos moleculares, matrix-assisted laser desorption ionization–time of flight mass spectrometry (MALDI-TOF MS) no puede ser tomado como referencia para llegar a subespecie, pero sí es muy eficiente en la identificación a nivel de especie. Para algunos autores la secuenciación del gen sodA podría ser una buena opción, pero el gold standard es el multilocus sequence analysis (MLSA).